Un mes de suplementación con urolitina A restableció el metabolismo energético juvenil en las células inmunitarias, lo que sugiere una estrategia nutricional segura para contrarrestar el envejecimiento inmunológico y aumentar la resistencia a las infecciones.
Estudio: Efecto del inductor de mitofagia urolitina A sobre el deterioro inmunológico relacionado con la edad: un ensayo aleatorio controlado con placebo. Crédito de la imagen: Fotos de CI/Shutterstock
En un estudio reciente publicado en Nature Aging, los investigadores evaluaron si la urolitina A (UA) oral, un posbiótico inductor de mitofagia, puede remodelar el fenotipo y el metabolismo de las células inmunitarias en adultos sanos de mediana edad en comparación con un placebo.
Impacto del envejecimiento en la inmunidad y la función mitocondrial
A la edad de 50 años, muchas personas notan un retraso en la recuperación, respuestas débiles a las vacunas e infecciones prolongadas, signos del envejecimiento inmunológico. Este proceso implica el agotamiento de las células T vírgenes y una inflamación persistente de bajo grado (“inflamación”).
Las mitocondrias, los principales generadores de energía del cuerpo, y su proceso de control de calidad, la mitofagia, juegan un papel importante en el mantenimiento del equilibrio inmunológico. Cuando la mitofagia se debilita, las células inmunitarias se fatigan y son propensas a la inflamación. Los científicos han planteado la hipótesis de que las moléculas seguras derivadas de los alimentos que mejoran la calidad mitocondrial pueden fortalecer la inmunidad y aumentar la eficacia de las vacunas, pero las intervenciones específicas requieren más investigación.
Descripción general del diseño de ensayos aleatorios y de los participantes
El ensayo fue aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo e involucró a 50 adultos sanos de entre 45 y 70 años. Los participantes tomaron 1000 mg de UA por vía oral o un placebo al día durante 28 días. Las evaluaciones se realizaron al inicio, el día 7 y el día 28.
Los resultados clave incluyen cambios en los subconjuntos de células T CD3+ y remodelación inmunometabólica. Los criterios de valoración secundarios evaluados incluyeron niveles de citoquinas (IL-6, TNF, IL-1β, IL-10 e IL-2), cambios en la población inmune, mediciones mitocondriales y ensayos funcionales. Las PBMC se analizaron mediante citometría de flujo espectral.
Medición de la energía celular y la actividad mitocondrial.
El perfil metabólico de energía unicelular (SCENITH) evaluó la fosforilación oxidativa (OXPHOS), la oxidación de ácidos grasos (FAO) y la oxidación de aminoácidos (AAO) para evaluar el uso de la vía energética bajo bloqueo traslacional.
El contenido y la actividad mitocondrial se midieron mediante el colorante MitoTracker y PGC-1α, un regulador clave de la biogénesis mitocondrial. Se realizó un seguimiento general de los laboratorios de seguridad y los eventos adversos de acuerdo con las pautas CONSORT con la aprobación de la Junta de Revisión Institucional.
La urolitina A reprograma la función de las células T CD8⁺
La suplementación con UA reformó el perfil de células T CD8+ hacia un estado de “lista para responder”. En comparación con el placebo, la UA aumentó las células T CD8+ similares a las vírgenes y la expresión de Ki-67 (asociada con la proliferación y reactivación) al tiempo que disminuyó el TOX, un factor de transcripción asociado con la fatiga. La expresión de PD-1 no cambió y el subconjunto de CD4+ permaneció estable, lo que indica un rejuvenecimiento selectivo de CD8+ sin activación global.
Cuantitativamente, la UA aumentó las células CD8+ similares a las normales en 0,50 puntos porcentuales (IC del 95 %: 0,16 a 0,83; P = 0,0437) y la capacidad de la FAO/AAO en 14,72 puntos porcentuales (IC del 95 %: 6,46 a 22,99; P = 0,0061).
Mayor eficiencia metabólica y flexibilidad energética.
El análisis SCENITH reveló que la UA redujo la dependencia de la glucosa y promovió la oxidación de ácidos grasos y aminoácidos en las células T CD8+, especialmente en las células vírgenes, promoviendo así un perfil de energía oxidativa duradero. Las células NK mostraron un aumento metabólico similar, mientras que los monocitos permanecieron glicolíticos y las células T CD4+ permanecieron prácticamente sin cambios.
Estos cambios indican una mayor eficiencia mitocondrial, que es un sello distintivo de la gestión de la energía inmune juvenil y la preparación celular sostenida.
Amplia remodelación inmune más allá de las células T
Los efectos de la AU también se han extendido a otras áreas inmunes. Las células NK CD56dim CD16bright circulantes y los monocitos no clásicos (CD14lo CD16hi) aumentaron, mientras que los monocitos clásicos tuvieron una disminución en las células HLA-DRhi, lo que sugiere una disminución del cebado inflamatorio. Las células B totales y las células dendríticas se mantuvieron estables.
En las células T CD8+, la expresión de PGC-1α está elevada, lo que indica que la biogénesis mitocondrial está equilibrada por la mitofagia continua. A pesar de estos cambios, los marcadores de envejecimiento (p16, p21, KLRG1, CD57) se mantuvieron sin cambios, lo que sugiere que el envejecimiento no se revierte sino que se rejuvenece.
Efectos inmunológicos sobre los niveles sistémicos y de citocinas.
A nivel sistémico, la IL-2 plasmática se redujo sin un aumento indeseable de las citocinas proinflamatorias. Tras la estimulación ex vivo, las células T CD8+ tratadas con UA produjeron más TNF pero no IL-4. Esto indica una respuesta inmune de tipo 1 más fuerte sin un sesgo de tipo 2.
Los monocitos de los receptores de UA mostraron una mayor fagocitosis de E. coli, lo que sugiere un potencial de eliminación bacteriana mejorado. El análisis de citocinas incluyó aproximadamente de 15 a 20 muestras coincidentes por citocina y tuvo un alcance exploratorio.
Conocimientos transcriptómicos de la secuenciación de ARN unicelular
La secuenciación de ARN unicelular (scRNA-seq) reveló que la UA regulaba positivamente TCF7, LEF1 e IL7R (genes asociados con la capacidad y la memoria de las células T), mientras que regulaba negativamente los genes relacionados con la fatiga NR4A2 y CREM.
El análisis de la vía revela la activación de la señalización de TCR y la supresión del punto de control inhibidor de GPCR-Gαs-PKA, lo que coincide con una mayor motilidad y capacidad de respuesta de las células T. En las células NK, monocitos y células B, la UA redujo los programas transcripcionales inflamatorios y aumentó las vías citoesqueléticas y de adhesión.
Los monocitos también aumentaron la expresión de NAMPT, que es parte de la vía de recuperación de NAD asociada con afecciones antiinflamatorias. Estos hallazgos transcriptómicos exploratorios (de 5 participantes posteriores a la aleatorización) requieren una interpretación cuidadosa.
Seguridad, tolerabilidad y limitaciones del estudio.
La UA fue biodisponible y bien tolerada, con eventos adversos comparables a los del placebo durante 28 días. Aunque este estudio detectó signos de rejuvenecimiento celular y molecular, estuvo limitado por el tamaño pequeño de la muestra, la corta duración y la falta de resultados de infección o respuesta a la vacuna.
Conclusión: la urolitina A como potencial agente rejuvenecedor inmunológico
En adultos sanos de mediana edad, un régimen de AU de 28 días cambió las células T CD8+ a un fenotipo juvenil y menos fatigado, reprogramó el metabolismo hacia la oxidación mitocondrial, amplió los subconjuntos de NK beneficiosos y mejoró la eliminación de bacterias de monocitos.
Estas mejoras moleculares y metabólicas sugieren un mejor control de la calidad mitocondrial y una reducción de la señalización inhibidora, lo que puede conducir a una mejora de las defensas inmunitarias relacionadas con la edad. Se necesitan ensayos más amplios y a más largo plazo para evaluar el beneficio clínico, optimizar la dosis y evaluar la sinergia con vacunas e inmunoterapias.
Revistas de referencia:
Denk, D., Singh, A., Kassler, H.G., D’Amico, D., Rey, J., Alkhobar-Boke, L., Gorol, J.M., Stupe, C., Tiwari, R., Kwok, R., Argüello, R.J., Feitog, J., Sprinzl, K., Zeusem, S., Neklyudova, V., Loibl, S., Verdin, E., Rinsch, C. y Greten, F. R. (2025). Efecto del inductor de mitofagia urolitina A sobre el deterioro inmunológico relacionado con la edad: un ensayo aleatorio controlado con placebo. envejecimiento natural. DOI: 10.1038/s43587-025-00996-x https://www.nature.com/articles/s43587-025-00996-x
