Según la investigación, la resistencia a los antibióticos múltiples es ayudada por la aptitud bacteriana y la adaptabilidad.

¿Puede la red reguladora génica de microorganismos intestinales evolucionar las máquinas moleculares elaboradas y estrictamente reguladas solo para excretar indiscriminadamente los antibióticos? Investigadores del Instituto Austriaco de Ciencia y Tecnología (ISTA) han demostrado que esta es una función auxiliar. Cuando la red está fuera de alcance, al mantener el nivel basal de actividad genética, estos genes aseguran que las bacterias sean compatibles y adaptables a un entorno muy diverso dentro del intestino.

Los hallazgos se publican en las actas de la Academia Nacional de Ciencias.

Esta es una historia inapropiada, una maquinaria molecular compleja inconmensurable que está tan estrictamente regulada como los relojes suizos. ¿O lo es? La red “Mar” de genes fue descubierta y nombrada en el contexto de múltiples resistencia a los antibióticos. Al mismo tiempo, esta es una de las redes reguladoras genéticas más complejas de bacterias intestinales conocidas hasta la fecha, caracterizadas por interacciones complejas que lo excitan o apagan.

Además, exhibe una función genética de pulsabilidad que es “fugas” probablemente cuando se apaga. Entonces, ¿cómo existió esta ingeniería de alta tecnología en organismos comunes? ¿Y por qué se “filtra” a pesar de sus estrictas regulaciones?

Un equipo de investigadores del Instituto de Ciencia y Tecnología de Austria (ISTA), dirigido por ex profesores de Postdoc Kirti Jain y Calin Guet, demuestra la función sorprendente e importante del sistema MAR cuando parece que la red genética se desactiva. Ese pulso casi se superpone con el ciclo de alimentación del huésped, ayudando a los microorganismos a crecer y adaptarse al entorno en constante cambio dentro del intestino.

“No sabemos de otro mecanismo elegido en el estado apagado”, dijo Guet, destacando los sorprendentes aspectos de los hallazgos.

¿Qué son las actividades con fugas o las asociaciones funcionales?

El sistema MAR está bien estudiado en las bacterias intestinales E. coli. Sin duda, esto se debe a su papel en la resistencia a los antibióticos múltiples que se ha ganado su nombre. Sin embargo, a pesar de sus estrictas regulaciones, todavía muestra niveles medibles de manifestación de pulsabilidad en su estado fuera de lugar.

“Esta observación parece contradictoria”, dice Jain, el primer autor del estudio. “Si el sistema MAR evoluciona a una fuerte presión selectiva, ¿por qué permite bajos niveles de expresión basal? ¿No garantiza que los genes aguas abajo del objetivo solo se activen cuando sea necesario?

Esta paradoja motivó a Jain, Guet y sus colaboradores de Ista a abordar estas preguntas básicas sobre la evolución y la función de la expresión de genes basales en el sistema MAR.

Regulaciones estrictas y señales raras de “inicio”

La expresión génica basal a menudo se pasa por alto, especialmente en el contexto de la regulación génica. Esto se debe a que un alto enfoque se establece en el estado de encendido o apagado de la red genética, en lugar del matiz de bajos niveles de expresión.

“Trabajando en el sistema MAR, he llegado a apreciar sus complejos mecanismos regulatorios. Estaba particularmente interesado en el hecho de que su característica más estudiada, la resistencia a los antibióticos, es solo un aspecto de este sofisticado reloj molecular”, dice Jain.

Por lo tanto, junto con Guet, la científica de personal senior Robert Hauschild, el profesor Gašper Tkačik y otros colegas de ISTA, se propuso comprender el funcionamiento del sistema MAR más allá de los antibióticos.

Un aspecto único del sistema MAR es el código que inicia la señal de inicio de la transcripción inicial que lleva, a saber, la actividad genética. Este llamado “codón de inicio” contiene un código GTG raro (guaninetimina-organina), que a menudo no se encuentra en el ADN de las bacterias y otros organismos.

Sin embargo, este código anómalo se conserva en todos los microorganismos intestinales junto con E. coli al comienzo del sistema MAR. Sospecha de este codón de inicio inusual que juega un papel en la actividad pulsante en el estado fuera del sistema MAR, el equipo lo convirtió en otra secuencia de codón de inicio. Al hacerlo, descubrieron que esta modificación genética aparentemente trivial altera significativamente la expresión del sistema MAR, aumentándolo o disminuyendo significativamente.

Mientras tanto, los codones de inicio raros en bacterias de tipo salvaje hicieron que los pulsos de expresión correspondan aproximadamente a los patrones de ingesta de alimentos de los huéspedes. Estos pulsos de actividad genética en el estado apagado ayudaron a adaptar el crecimiento a un entorno cambiante al vencer a lo que los microbios intestinales no pulsaron.

“Nuestros resultados revelan que la selección de diferentes codones de inicio puede ser una perilla genética muy efectiva para ajustar la dinámica de las redes reguladoras de genes complejos”, dice Jain.

Bomba y funciones auxiliares

Los investigadores identificaron mecanismos moleculares que probablemente dieron los beneficios de aptitud evolutiva del sistema MAR, lo que argumentaron que esto podría evolucionar las funciones auxiliares. Estas funciones auxiliares incluyen activar una molécula enorme y elaborada “bombas” para eliminar los antibióticos de las bacterias intestinales.

Informes anteriores sugieren que estas bombas probablemente han evolucionado como mecanismos de protección para eliminar las toxinas que comen huéspedes. De hecho, estas bombas son menos discernibles en sus acciones, ya que reconocen la amplia gama de estructuras moleculares que se encuentran en muchas moléculas orgánicas. Tales funciones son muy “caras” para que los microorganismos mantengan. Por lo tanto, tenerlo como una función importante del sistema MAR es perjudicial para los recursos de las bacterias intestinales, es decir, su aptitud y supervivencia.

Este estudio arroja una nueva luz sobre los sistemas que rigen la resistencia a los antibióticos y, por lo tanto, podría ayudar a los científicos a desarrollar nuevas estrategias terapéuticas para medidas efectivas de salud pública. Además, el sistema MAR admite propuestas anteriores que pueden ser sobre “respuestas adaptativas múltiples” en lugar de “resistencia a los antibióticos múltiples”.

“Como punto principal de este proyecto, me gustaría hacer preguntas básicas pero pasadas por alto y resaltar la importancia de reexaminar las observaciones a la luz de los avances tecnológicos”, dice Jain. “Me complace que Karin me haya dado la oportunidad de explorar tales preguntas y apoyarme a mí y al proyecto contra todas las posibilidades. Y con la experiencia interdisciplinaria a bordo de Robert y Gassper, he reconstruido cómo abordé el análisis. Tales colaboraciones destacan las diversas e interdisciplinarias investigaciones en ISTA”.